Орфанные заболевания в практике педиатра: мукополисахаридоз


Орфанные заболевания в практике педиатра: мукополисахаридоз

С 1 января 2020 г. в силу вступил новый Федеральный закон от 21.11.2011 № 323-ФЭ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», в котором впервые на государственном уровне введено понятие редких (орфанных) заболеваний. В список орфанных болезней на сегодняшний день внесено 230 наименований, однако в случае выявления новых болезней он будет пополняться. По данным Формулярного комитета Российской академии медицинских наук (РАМН), насчитывается около 300 тыс. россиян с этими болезнями. Редкие (орфанные) заболевания — это встречающиеся с определенной частотой жизнеугрожающие или хронические прогрессирующие заболевания, при отсутствии лечения приводящие к смерти или пожизненной инвалидизации пациентов. В разных странах определение и перечень орфанных болезней принимаются на государственном уровне, единого определения для них не существует, также как нет единого критерия отнесения заболеваний к этой группе. В нашей стране к орфанным относятся заболевания, которые имеют распространенность не более 10 случаев заболевания на 100000 населения. Сегодня в мире насчитывается около 2020 редких заболеваний. Примерно половина из них обусловлена генетическими отклонениями. Симптомы могут быть очевидны с рождения или проявляться в детском возрасте. Одним из заболеваний, включенным в группу орфанных, является мукополисахаридоз (МПС) (код по МКБ-10 Е76.1 — «нарушение обмена глико-заминогликанов», Постановление Правительства № 403 от 26 апреля 2020 г.). Мукополисахаридоз — это группа наследственных болезней соединительной ткани, обусловленных нарушением обмена гликозаминогликанов (ГАГ) (кислых мукополисахаридов) в результате генетически обусловленной неполноценности 1 из 11 известных ферментов, участвующих в их расщеплении. Относится к лизосомным болезням накопления. Для МПС характерно полисистемное поражение: прогрессирующие психоневрологические нарушения, гепато-спленомегалия, сердечно-легочные расстройства, костные деформации.

Бокова Т.А.
Шестериков Н.В.
Лукина Е.В.

Лечащий врач
2013
3с.
2013.-N 9.-С.53-55. Библ. 3 назв.
54

Посетитель (IP-адрес: 93.104.210.61)

Источник: www.fesmu.ru

редкие болезни

JSfeBQ

Орфанные заболевания: вчера, сегодня, завтра. Мукополисахаридоз 1 типа у детей

Г. Р. Сагитова, д.м.н., профессор кафедры госпитальной педиатрии с курсом последипломного образования ГБОУ ВПО «АГМА» МЗ РФ, член-корреспондент РАЕ, внештатный эксперт МЗ АО, г. Астрахань

Врача, который не читает книг, следует бояться больше всего

В прошлом номере мы писали, что специалистам первичного звена здравоохранения, равно как и представителям «узких» специальностей в медицине, необходимо прививать настороженность в части своевременной диагностики редких наследственных заболеваний, хотя бы для того, чтобы оптимизировать таргетную терапию пациентов. В марте 2020 года в городе Ростове-на-Дону проходила очередная научно-практическая конференция «Редкие наследственные заболевания в практике врача. Клиника, диагностика и терапия». К сожалению, доклады специалистов Московского НИИ педиатрии и детской хирургии, НЦЗД РАМН свидетельствуют о поздней диагностике этих заболеваний и, соответственно, о поздно начатой терапии.

В продолжение рубрики орфанных заболеваний, начатой в прошлом номере журнала, мы представляем материал о мукополисахаридозе (МПС) 1 типа у детей, клиническая картина которого маскируется под симптомы многих заболеваний. В перечне жиз-неугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или к их инвалидности, МПС 1 типа стоит на 17 месте.

Мукополисахаридозы — группа наследственных (генетических) болезней накопления соединительной ткани, протекающих с поражением нервной системы, глаз, внутренних органов и опорно-двигательного аппарата, возникающих вследствие накопления кислых гликозаминогли-канов, то есть мукополисахаридов. Напомним, что гликозаминоглика-ны — углеводная часть углеводсодер-жащих биополимеров гликозамино-протеогликанов или протеогликанов. Гликозаминогликаны в составе протеогликанов входят в состав меж-

Фото 1. Поврежденная клетка.

клеточного вещества соединительной ткани, содержатся в костях, синовиальной жидкости, стекловидном теле и роговице глаза. Вместе с волокнами коллагена и эластина гликозаминогликаны в составе про-теогликанов образуют соединительнотканный матрикс (основное вещество). Гликозаминогликаны в составе протеогликанов покрывают поверхность клеток, играют важную роль в ионном обмене, иммунных реакциях, дифференцировке клеток. Генетические нарушения их распада приводят к нарушению нормального функционирования клеток и гибели последних (фото 1). Чем сильнее функция фермента нарушена мутацией, тем быстрее наступает гибель клеток в тканях и тем быстрее прогрессирует заболевание.

Мукополисахаридоз I типа (Е76.0) наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обусловлен дефицитом альфа-Ьидуронидазы, которая является лизосомальной

гидролазой — главным ферментом катаболизма мукополисахаридов. Дефицит идуронидазы приводит к аккумуляции гепарансульфата и дерматансульфата. В настоящее время выделяют три фенотипа болезни: синдром Гурлера (МПС 1 типа H — Hurler), синдром Шейе (МПС 1 типа S — Scheie) и синдром Гурлера — Шейе (МПС 1 типа H/S — Hurler — Scheie). Больной должен унаследовать две дефектные копии гена, — каждую от одного из родителей; ген рецессивный, у носителей нет проявлений заболевания. Во всех случаях дефицит альфа-L-идуронидазы ведет к поражению внутренних органов (характерна ге-патоспленомегалия), соединительной ткани (деформация скелета и суставов), в тяжелых случаях — к задержке умственного развития. Это заболевание носит прогрессирующий характер и отличается высокой смертностью. Основные причины этого — обструктивная болезнь ды-

Таблица 1

Характеристики МПС 1 типа

Параметры Синдром Гурлера Синдром Гурлера — Шейе Синдром Шейе

Средний возраст выявления заболевания До 1 года (0,2-7 лет) 4 года (0,2-36 лет) 9 лет (2-54 года)

Когнитивные нарушения Явная задержка умственного развития с утратой приобретенных навыков Отсутствие/слабо выраженная задержка, трудности в обучении Когнитивных нарушений нет

Ожидаемая продолжительность жизни Средняя — 7,3 года Около 20 лет Взрослый возраст

■«¡mía j

редкие болезни

хательных путей, респираторные инфекции, кардиальные осложнения. В случае наиболее тяжелой формы МПС 1 типа смерть наступает обычно на десятом году жизни.

Мукополисахаридозы 1 типа несколько отличаются по своим характеристикам (табл. 1).

При синдроме Гурлера отмечается поражение костей и суставов в виде прогрессирующей тугопо-движности, выраженном ограничении объема движений в суставе (контрактура локтевых и коленных суставов, симптом «птичьей лапы»). Характерны: задержка роста (если в первые два года жизни отмечается нормальный или чрезмерный рост, то затем происходит прогрессирующее замедление роста: разрыв кривой от 1 до 2 стандартного отклонения между 6 и 18 месяцами); карликовость (рост до 1,1 м); дисморфизм лица; широкий, плоский нос, седловидный нос со смещенными кпереди ноздрями; густые, жирные и ломкие волосы; выступающий вперед лоб, низко расположенные брови; ги-пертелоризм; макроглоссия; гипертрофированные десны, маленькие, с промежутками, плохо «поставленные» зубы с множественным кариесом; иногда прогнатизм.

При синдроме Шейе присутствуют: кифоз, сколиоз, реже гиперлордоз, но в меньшей степени выраженности, чем при синдроме Гурлера; деформация кистей по типу «птичьей лапы»; деформация пальцев по типу «спускового крючка»; дисплазия бедра (coxa valga) или вертлужной впадины; деформация коленного сустава, стопы и большого пальца стопы по типу Genu valgum, pes varus, hallux valgus; кистозное поражение костей бывает редко. Обращают на себя внимание: задержка психомоторного развития, прогрессирующее ухудшение психомоторных функций и утрата приобретенных навыков, наружная или внутренняя гидроцефалия в связи с накоплением гликозамино-гликанов в мягкой и паутинной оболочках мозга.

При синдроме Гурлера нейросен-сорные нарушения проявляются в виде слепоты, развивающейся при атрофии зрительного нерва; глухоты (поражение слухового нерва); нарушений проведения импульса (частые

инфекции лор-органов, дисплазия слуховых косточек, аномалии развития внутреннего уха). Все это способствует нарушению восприятия информации пациентом и устного выражения им своих мыслей. Также отмечаются: поражение клапанов сердца в виде утолщения аортального и митрального клапанов, связанное с накоплением гликозаминогли-канов в тканях сердца; митральная или аортальная недостаточность с последующим присоединением стеноза; пролапс митрального клапана с регургитацией крови; гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП); высокий риск развития инфаркта миокарда. Поражение респираторного тракта выражается в гипертрофии тканей и сужении верхних дыхательных путей; хроническом отеке слизистой носа (шумное дыхание через рот и рецидивирующая инфекция). Сужение трахеи, утолщение голосовых связок, увеличение языка приводят к обструкции дыхательных путей. Прогрессирующая инфильтрация трахеи способствует развитию синдрома дыхательной обструкции с апноэ во сне. Множественные эпизоды апноэ/гипопноэ приводят к гипоксии мозга и ухудшению неврологической симптоматики. Кифоз и уменьшение объема грудной клетки приводят к затруднению дыхания из-за ограничения подвижности грудной клетки. Прогрессирующая инфильтрация интерстициальной ткани легких приводит к развитию интерстициаль-ной пневмопатии и рестриктивного синдрома.

У всех пациентов с МПС 1 типа диагностируются помутнение роговицы или мегалокорнеа, которые постоянно прогрессируют, приводя к светобоязни и неконтролируемому снижению остроты зрения; глаукома, осложнение, вызванное трабекуляр-ной инфильтрацией; ретинопатия, часто дегенеративная ретинопатия и атрофия зрительного нерва. Исследование с помощью щелевой лампы выявляет ранние признаки отложения субстрата в роговице, характерные для лизосомных болезней накопления.

Дыхательные нарушения являются основной причиной смерти пациентов и риском для анестезиологических вмешательств. Характерно

Фото 2. Интраадвентициальные пространства у пятилетнего пациента

поражение желудочно-кишечного тракта — гепатоспленомегалия. Несмотря на проводимые оперативные коррекции, прогрессируют паховые грыжи (у 36% пациентов с МПС 1 типа, по сравнению с 1% в общей популяции). Часто они возникают билатерально, 30% — в случае недоношенности.

У этой категории детей очень высок риск для анестезиологических вмешательств. Часто родители жалуются на диарею у пациентов, которая приобретает хроническое течение и не поддается лечению. Это обусловлено поражением автономной нервной системы и инфильтрацией слизистой мембраны. Клинический случай

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Девочка до трех лет считалась абсолютно здоровой, семейный анамнез без особенностей. В 3 года появилась тугоподвижность в суставе одного пальца, интерпретируемая как артрит. Лечилась корти-костероидами. В 24 года поставлен диагноз «билатеральная деформация стопы по типу pes varus» и выявлено помутнение роговицы. В 31 год появилась перемежающаяся хромота.

На рентгенограмме бедра — дис-плазия головки бедренной кости и вертлужной впадины. Поставлен диагноз «ревматоидный артрит», несмотря на отсутствие признаков воспаления, отрицательный ревматоидный фактор и деформацию суставов кистей, обусловленную смещением, а не эрозией. Лечение препаратами золота и НПВС без значительного клинического эффекта. В 35 лет — поражение клапанов сердца, в 42 года — операция на сердце. Помутнение, а затем утолщение роговицы и дегенерация

№4 (35) • 2013

www.akvarel2002.ru

квантовая гемотерапия

сетчатки. Снижение зрения до слепоты, несмотря на проведенное лазерное хирургическое вмешательство и трансплантацию роговицы. Нарушение слуха, прогрессирующее до неполной глухоты. В 52 года был впервые поставлен диагноз «мукопо-лисахаридоз 1 типа (Шейе)». В 53 года стала получать альдуразим.

Какие еще используются методы диагностики МПС 1 типа? В первую очередь, это молекулярная диагностика. В гене, кодирующем альфа-Ьидуронидазу, определяются мутации, вызывающие нарушение синтеза фермента. Затем производится идентификация мутаций и оценка риска перехода заболевания в тяжелую или легкую форму. Проведение данного анализа является значимым в выборе метода лечения (трансплантация или ФЗТ).

Пренатальная диагностика. Выполняется определение ферментной активности в ворсинах хориона (между 10 и 12 неделями беременности). Надежность метода (99%) при выявлении патологии эмбриона позволяет прервать беременность на малом сроке.

Лабораторная диагностика проводится в Медико-генетическом научном центре РАМН в лаборатории

наследственных болезней обмена веществ. Если у Вас возникли подозрения на МПС 1 типа, указываем контактный телефон заведующей лабораторией — к.м.н. Захарова Екатерина Юрьевна, (495) 324-20-04.

Лечение

Основная терапия — это ферментная заместительная терапия, которая компенсирует в организме дефицит фермента для восстановления нормального метаболизма без нарушения последовательности цепи метаболических реакций.

Альдуразим® (ларонидаза) появился на лекарственном рынке в 2020 году. Он представляет собой рекомбинантную форму человеческой альфа-Ьидуронидазы, полученную с помощью рекомбинантной ДНК клеточной линии СНО. Альду-разим — 10 ед./мл раствора, перед инфузией разводится. Каждый флакон (2,9 мг ларонидазы на 5 мл) содержит 500 ед. ларонидазы. Дозировка: 100 ед./кг (0, 58 мг) массы тела назначается 1 раз в неделю в виде внутривенных инфузий. Применение Альдуразима для лечения МПС 1 типа рекомендуется и в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Литература

1. Гинтер Е. К. Медицинская генетика: Учебник. — М, 2003. — 448 с.

2. Бочков Н. П. Клиническая генетика. — М, 2002. — 450 с.

3. Вахарловский В. Г., Романен-ко О. П., Горбунова В. Н. Генетика в практике педиатра. Руководство для врачей. — СПб, 2009. — 288 с.

4. Валивач М. Н., Бугембае-ва М. Д. Краткий справочник диагностических критериев для врачей. МКБ-10. — 2003. — 180 с.

5. Козлова С. И., Демикова Н. С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. -М, 2007. — 448 с.

6. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней / Под ред. акад. РАМН, проф. Э. К. Айламазяна, чл.-корр. РАМН проф. В. С. Баранова. — М, 2007. -416 с.

7. Bunge S. et al. Identification of 31 novel mutations in the N-acetylgalactosamint-6-sulfatase gene reveals excessive allelic heterogeneity among patients with Morquio A syndrome // Hum. Mutat. — 1997. -10: 223-232.

Коррекция холестеринового обмена с позиции теории гомотоксикации в условиях Госпиталя для ветеранов войн г. Ростова-на-Дону

Л. Ю. Балека, зам. начальника госпиталя по организационно-методической работе; С. С. Меметов, д.м.н., зам. начальника госпиталя по клинико-экспертнойработе; Е. В. Юношева; ГБУ РО «Госпиталь для ветеранов войн», г. Ростов-на-Дону

В соответствии со ст. 12 Федерального закона Российской Федерации от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», приоритетом в сфере охраны здоровья является профилактика, которая обеспечивается путем разработки и реализации программ формирования здорового образа жизни, осуществления санитарно-противоэпидемических мероприятий, мероприятий по предупреждению и раннему выявлению заболеваний, проведения профилактики и иных медицинских осмотров, диспансеризации, диспансерного наблюдения, а также осуществления мероприятий по сохранению жизни и здоровья граждан в процессе их обучения и трудовой деятельности.

Вместе с тем следует отметить, что в последнее время в стране складывается нестабильная санитарно-эпидемическая обстановка, влияние которой на здоровье населения становится все более заметным. Сохраняется высокий уровень загрязнения окружающей среды, мед-

ленно улучшается санитарное состояние многих городов и населенных пунктов, а также их благоустройство. Неудовлетворительно выполняются мероприятия, направленные на охрану труда работающих на производстве и на реализацию населению доброкачественной продукции, особенно пищевых продуктов и питьевой воды (Сим-калова Л. М., 2003).

Увеличение частоты и тяжести заболеваний, обусловленных влиянием вредных факторов среды обитания, является одной из актуальных проблем. К приоритетным группам экологически обусловленных заболеваний относится алиментарно зависимая патология. Нарушение пищевого статуса населения характеризуется стабильным дисбалансом макро- и микронутриентов. Создающийся природный дисбаланс микроэлементов формирует обширные эндемичные территории. Среди микроэлементов, формирующих неблагополучие, в первую очередь следует отметить дефицит таких элементов, как йод

Источник: cyberleninka.ru

Во всем мире 15 мая отмечался день пациентов с мукополисахаридозом (МПС), призванный повысить осведомленность о заболевании и поддержать людей с этим диагнозом.

Несмотря на то, что это редкое генетическое заболевание, помнить о нем очень важно, так как своевременная диагностика и лечение играют ключевую роль в терапии. Внимание к данному диагнозу на протяжении всего года, не только во Всемирный день пациентов с МПС, позволит большему количеству людей получить своевременное лечение.

Редкий, но реальный

Мукополисахаридоз – редкое (орфанное) заболевание, распространенность которого составляет около 1 случая заболевания на 25000 новорожденных. [1] Существует 7 типов мукополисахаридозов, один из самых распространенных – мукополисахаридоз I типа (1:40000 – 1:100000 новорожденных). [2] Все виды мукополисахаридозов возникают из-за мутации одного из генов, ответственного за продукцию определенного фермента, который в норме должен участвовать в расщеплении сложных молекул. При мукополисахаридозе активность фермента снижается, что приводит к постепенному накоплению в тканях нерасщепленных продуктов обмена веществ — гликозаминогликанов. Накопление гликозаминогликанов в большом количестве в клетках и тканях вызывает поражение костей, различных внутренних органов, нервной системы. Мукополисахаридоз из-за широкого спектра проявлений часто не диагностируется сразу, а только с усугублением симптомов и при проявлении характерных внешних изменений ребенка. [3], [4]

Как развивается болезнь?

В большинстве случаев в зоне риска в равной степени находятся представители обоих полов. При мукополисахаридозе могут поражаться разные органы: мозг, глаза, легкие, сердце, печень, селезенка, спинной мозг, кости, суставы, мышцы.

Также у пациентов с мукополисахарадизом может наблюдаться задержка физического и умственного развития.

Внешние признаки

При рождении дети с мукополисахаридозом, как правило, имеют нормальный вес и рост и выглядят абсолютно здоровыми. В зависимости от типа мукополисахаридоза первые симптомы могут проявляться как в первый год жизни, так и значительно позже – в 5-6 лет. Среди наиболее ярко выраженных внешних признаков могут встречаться такие проявления как: увеличенная голова, грубые черты лица, утолщенные ноздри, губы и мочки ушей, короткая шея и туловище, задержка в росте, с трудом сгибающиеся суставы конечностей.

Как диагностировать болезнь?

Мукополисахаридоз — это редкое заболевание, и для его диагностики самое главное –помнить об этом заболевании. В случае подозрения на мукополисахаридоз существует простой и удобный способ диагностики на раннем этапе – исследование уровня активности фермента в капле крови. Своевременная диагностика крайне важна, так как для распространенных типов мукополисахаридоза существует специальная терапия, позволяющая улучшить течение заболевания. Для лечения вводят фермент, который восполняет недостаточную активность собственного фермента в организме. Еще одним методом лечения для некоторых типов мукополисахаридоза является трансплантация костного мозга.

Таким образом, очень важна осведомленность врачей и пациентов о мукополисхаридозе – при правильной диагностике и своевременно начатом лечении можно значительно улучшить качество жизни пациентов и замедлить прогрессирование заболевания.

Помни обо мне, и я не потеряюсь

К сожалению, ко времени проявления явных симптомов болезни, необратимый ущерб здоровью уже может быть нанесен. Кампания «Помни обо мне, и я не потеряюсь» призвана напомнить врачам и широкой общественности о диагнозе МПС и важности ранней диагностики, имеющей ключевое значение. При подозрении на диагноз МПС лечащий врач (например, педиатр или врач-генетик) может отправить образец крови в одну из специальных лабораторий, проводящих бесплатную диагностику.

Поддержите всемирный день пациентов с мукополисахаридозом: изучите подробнее информацию о мукополисахаридозе [5] и расскажите об этом заболевании в социальных сетях!

[1] Shunji Tomatsu at al, Newborn screening and diagnosis of mucopolysaccharidoses

Mol Genet Metab. 2020 Sep-Oct; 110(0): 42–53.

[2] Российские клинические рекомендации. Мукополисахаридоз I типа у детей. 2020 год. Утверждены Союзом педиатров России

[3] Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Куцев С.И и др. Клинические Рекомендации. Мукополисахаридоз 1 типа у детей. 2016

[4] Muenzer, J., Wraith, J. E. and Clarke, L. A. Mucopolysaccharidosis I: Management and Treatment Guidelines. 2020 — PEDIATRICS.

[5] https://mps-russia.org/

Источник: materinstvo.ru

Мукополисахаридоз 1 является генетическим орфанным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования, при котором нарушен обмен веществ. Мукополисахаридоз 1 (МПС-1) — лизосомная болезнь накопления кислых мукополисахаридов в тканях различных органов. Распространенность болезни в Европе составляет 1:200, в России 1 случай на 400 тыс. новорожденных. При мукополисахаридозе 1 типа поражается ЦНС, костно-суставная, дыхательная и сердечнососудистая система, а также печень и селезенка, зрение и слух. Синдром Гурлер-Шейе — наиболее тяжелая форма среди 11 типов мукополисахаридозов, отличается быстрым прогрессированием и низкой продолжительностью жизни.

Что такое мукополисахаридоз 1 типа

Существует 3 клинических варианта мукополисахаридоза 1 типа: синдром Гурлер (MPS-I H), синдром Шейе (MPS-I S)и синдром Гурлер-Шейе (MPS-I H/S). Все три вида заболевания отличаются характером течения и симптоматической картиной. Наиболее тяжелая и часто встречающаяся форма МПС — синдром Гурлер, впервые описанного австрийским педиатром Г. Гурлер. Синдром Шейе — мягкая форма мукополисахаридоза 1 типа, а синдром Гурлер-Шейе характеризуется промежуточной степенью тяжести. В популяции независимо от географического фактора мукополисахаридоз 1 типа встречается приблизительно в 1 случае на 100 тыс. живорожденных младенцев. Заболевание обусловлено мутациями в гене лизосомного фермента альфа-L-идуронидазы, недостаточность которого приводит к накоплению мукополисахаридов в соединительной ткани и существенному повреждению различных органов.

Если вам необходима консультация специалиста по орфанным заболеваниям, заполнив все поля формы, и наши консультанты будут рады Вам помочь.

Код по МКБ-10.

По международной классификации болезней десятого пересмотра мукополисахаридоз 1 типа имеет код Е76.0.

Патогенез

Мукополисахаридоз 1 имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, поэтому с одинаковой частотой встречается как у мальчиков, так и у девочек. Если от матери и отца ребенок получает обе дефектные аутосомы по данному гену, мукополисахаридоз 1 типа клинически манифестирует. Вероятность наследования болезни составляет 25 %, если оба родителя несут мутантный ген. Мукополисахаридоз 1 типа может дебютировать в младенчестве или подростковом возрасте. При заболевании нарушается функция лизосомных ферментов, в результате чего накапливаются гликозаминогликаны. В результате, патологический процесс приводит к гибели клеток и тканей различных органов и систем.

Симптомы и проявления

Мукополисахаридоз 1 типа — мультисимптомное заболевание. Начало манифестации, характер и выраженность проявлений зависят от клинической формы болезни. Врачи первичного звена во время осмотра ребенка могут заподозрить мукополисахаридоз 1 типа по основным признакам, таким как: костные деформации без воспалительных проявлений (контрактура, грудопоясничный кифоз), повторные возникновения грыжи, рецидивные отиты и респираторные заболевания, недостаточность сердечных клапанов, увеличение печени и селезенки. Если у ребенка были выявлены 3-4 подобных симптома, необходимо обратиться к генетику.

Клиническая картина

Три варианта мукополисахаридоза 1 типа отличаются следующими особенностями и проявлениями:

Синдром Гурлер (MPS-I H)

Синдром Гурлер (MPS-I H) — характеризуется быстрым, прогрессирующим течением и тяжелой симптоматикой, встречается в 1 случае на 25 тыс. новорожденных. В первые месяцы жизни младенцы с синдромом Гурлер развиваются нормально. Специфические признаки болезни возникают ближе к годичному возрасту. В большинстве случаев к 1-2 годам формируется полная клиническая картина. Синдром Гурлер проявляется отставанием в росте, прогрессирующими деформациями скелета, в том числе искривлением позвоночника, недоразвитием костей лицевого черепа, дисплазией тазобедренных суставов, нижнепоясничным лордозом.

Мукополисахаридоз 1Н типа (синдром Гурлер) сопровождается гепатомегалией, спленомегалией, макроцефалией, краниосиностозом, пахово-мошоночными и пупочными грыжами, нарушением координации движений, параличом, парезами, диффузным поражением миокарда, заболеваниями слухового и зрительного аппарата. Также у детей с синдромом Гурлер отмечаются: избыточный рост пушковых волос, своеобразная походка (на полусогнутых ногах), изменения сухожильных рефлексов и мышечного тонуса, умственная отсталость, задержка речевого развития, внешние пороки развития области носа и лица.

Синдром Шейе (MPS-I S)

Синдром Шейе (MPS-I S) — отличается относительно благоприятным течением, до 3-6 лет обычно никак не проявляется. Полная клиническая картина синдрома Шейе формируется до подросткового возраста. Первые симптомы при мукополисахаридозе 1S типа: контрактуры суставов верхних конечностей. У детей с синдромом Шейе наблюдается гипертрихоз, частое возникновение грыж, незначительное увеличение селезенки и печени. По мере прогрессирования мукополисахаридоза 1S типа отмечается нистагм, развивается глаукома, дистрофия сетчатки, помутнение роговицы, что нередко приводит к потере зрения. При синдроме Шейе интеллектуальные способности в норме. Не исключены аортальные пороки сердца. Присутствуют признаки гаргоилизма: грубые черты лица, большой рот и язык, широкие скулы, толстые губы, крупный череп, запавшая переносица.

Синдром Гурлер — Шейе (MPS-I H/S)

Синдром Гурлер — Шейе (MPS-I H/S) — промежуточная форма между MPS-I H и MPS-I S, характеризуется умеренной, более мягкой клинической картиной, высокой продолжительностью жизни. Частота встречаемости 1 случай на 80-100 тыс. новорожденных. Манифестация синдрома Гурлер-Шейе начинается у детей в возрасте 1-2 лет. Мукополисахаридоз 1 H/S типа сопровождается обструкцией верхних дыхательных путей, поражениями сердца, а также тотальным спондилолистезом (смещением нижележащего позвонка), что нередко приводит к компрессии спинного мозга. У пациентов с синдромом Гурлер-Шейе незначительно сниженный интеллект, поэтому они нормально учатся и получают образование в любом учебном учреждении.

Диагностика

По совокупности симптомов и внешних признаков врачи могут заподозрить у ребенка один из фенотипов мукополисахаридоза 1 типа еще в раннем возрасте. Для подтверждения диагноза назначают комплексное обследование, включающее такие процедуры:

  • биохимический анализ мочи на количество мукополисахаридов;
  • исследование крови для определения уровня альфа-L-идуронидазы в клетках крови;
  • ДНК-анализ, подтверждающий генетические дефекты;
  • рентгенография скелета;
  • МРТ, УЗИ различных органов и систем.

Также пациентам требуется эхокардиография и осмотр специалистов различных направлений: психиатра, отоларинголога, офтальмолога, невролога, кардиолога и др.

Лечение

Выбор терапевтических методов при мукополисахаридозе I типа зависит от формы заболевания, степени тяжести клинической картины и возраста пациента. Программа лечения направлена на улучшение качества и увеличение продолжительности жизни.

Консервативное лечение — заключается в использовании противовоспалительных и сердечно-сосудистых препаратов, нейрометаболических стимуляторов, витаминов А, В, Е, С и фолиевой кислоты, гепатопротекторов. Также в курс консервативного лечения синдрома Гурлера-Шейе и других форм болезни входит ферментозаместительная терапия — внутривенное введение недостающего фермента альфа-L-идуронидазы. Кроме того, при мукополисахаридозе I типа показаны физиотерапевтические процедуры: магнитотерапия, лазерная акупунктура, ЛФК, электрофорез, массаж и т.д.

Хирургическое лечение — включает в себя иссечение грыж, протезирование тазобедренного сустава, операционные вмешательства на сердце (замена клапанов). В некоторых случаях требуется декомпрессия спинального канала, шунтирование гидроцефалии, трахеостомия и аденотонзиллэктомия (удаление миндалин и аденоидных тканей). Также проводятся антиглаукоматозные операции.

Трансплантация костного мозга — введение здоровых донорских клеток, способных синтезировать необходимый фермент. Процедура позволяет остановить прогрессирование мукополисахаридоза I и тем самым улучшить качество жизни пациентов.

Возможные осложнения и прогноз

Мукополисахаридоз I типа осложняется респираторными инфекциями, обструкциями дыхательных путей, сердечной недостаточностью. Синдром Гурлер имеет неблагоприятный прогноз. Дети с этой формой заболевания на фоне тяжелых патологических изменений многих органов и систем не доживают до 10 лет. При мукополисахаридозе I S и H/S в большинстве случаев при условии качественного симптоматического лечения складывается благоприятная прогностическая картина. Пациенты с такими клиническими формами мукополисахаридоза I получают образование, социализируются, создают семьи и живут полноценной жизнью.

Источник: rare-disease.ru

В статье представлен материал по чрезвычайно актуальной проблеме педиатрии – мукополисахаридозам, генетически детерменированным редким заболеваниям. Обозначены существующие на сегодняшний день проблемы, в числе которых несвоевременная диагностика, обуславливающая позднее начало терапии и прогрессирование болезни, медико-социальные проблемы детей, страдающих мукополисахаридозами. Приведен клинический случай успешной ферментозаместительной терапии у ребёнка с мукополисахаридозом II типа (синдромом Хантера).

Мукополисахаридозы (МПС) — группа наследственных болезней соединительной ткани, обусловленных нарушением обмена гликозаминогликанов (кислых мукополисахаридов) в результате генетической неполноценности лизосомных ферментов, участвующих в их расщеплении. Вследствие ферментативной недостаточности последние накапливаются в большом количестве в органах и тканях, что даёт основание отнести их к болезням накопления. В педиатрической практике среди всех болезней накопления мукополисахаридозы и среди них мукополисахаридоз II типа или синдром Хантера (СХ) встречаются с наибольшей частотой. Впервые описан Charles A. Hunter в1917году. Это тяжелое, Х-сцепленное рецессивное заболевание, связанное с дефицитом или отсутствием лизосомного фермента идуронат-2-сульфатазы, осуществляющего гидролиз дерматан и гепаран сульфата в соединительной ткани. Болеют в основном мальчики, девочки являются носительницами патологического гена. Частота встречаемости в мире колеблется в пределах 1:70 000 -1:200 000.

Накопление гликозаминогликанов в лизосомах вызывает тяжелые нарушения функций клеток, органов и систем, определяя широкий диапазон клинических проявлений. Клиническая гетерогенность вызвана, в том числе, и многообразием происходящих мутаций патологического гена.

Возможны 2 варианта течения заболевания: с быстрым прогрессированием (раннее появление симптомов, задержка интеллектуального развития, ранняя смерть в первые десять лет жизни) и — медленным, когда первые симптомы болезни появляются в 5-15 лет. При этом интеллектуальный регресс минимален и наступает во взрослом возрасте.

Обычно фенотипический «манифест» наступает в 2-4 года, до этого периода никаких признаков болезни не прослеживается. Первые признаки заболевания проявляются в виде дисморфических черт лица (утолщение губ, ноздрей, широкая переносица, увеличение лобных бугров, густые брови). Затем появляется макроглоссия, аномалии зубов, макроцефалия, скафоцефалия, изменения скелета, короткая шея, низкий рост, толстая кожа с узелками, папулами, гирсутизмом, паховые, пупочные грыжи, тугоподвижность и деформации мелких и средних суставов, увеличенный живот за счёт спленомегалии. Изменения со стороны центральной и периферической нервной систем включают задержку психоречевого развития, нарушение поведения (упрямство, агрессию, гиперактивность), нарушение сна, псевдобульбарный синдром, симптоматическую эпилепсию, спастический тетрапарез, атрофическую гидроцефалию, нейросенсорную тугоухость, поражение зрительных нервов. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются аритмии, лёгочная гипертензия, гипертрофическая или рестриктивная кардиомиопатии, поражения клапанного аппарата сердца, вторичная застойная сердечная недостаточность. С раннего возраста отмечается увеличение глоточных и небных миндалин, хроническая ринорея, обструкции верхних дыхательных путей, трахеобронхомаляции, происходит утолщение голосовых связок с изменением тембра голоса. Возможны жизнеугрожающие апноэ. Ребенок часто болеет респираторными инфекциями, отитами, пневмониями.

Поражения глаз представлены атипичным пигментным ретинитом, разрушением сетчатки, атрофией зрительного нерва. Прогрессирующая потеря слуха обуславливает поведенческие нарушения, трудности в обучении. С возрастом эти изменения становятся более выраженными. Молекулярной основой дефекта соединительной ткани является нарушенный обмен гликозамингликанов.

Диагностика СХ основана на совокупности клинических, инструментальных и лабораторных данных. Постановка диагноза СХ базируется на определении активности идуронат-2-сульфотазы в лейкоцитах крови, сыворотке крови, культуре фибробластов кожи, уровня гликозаминогликанов в моче, ДНК-тестировании. Пренатальная диагностика основана на измерении активности фермента I2S в амниотической жидкости, амниоцитах, тканях, ворсинках хориона.

Реальные возможности помощи детям с СХ в нашей стране появились с момента регистрации в РФ в 2020 году рекомбинантной человеческой идуронат-2-сульфатазы, препарата «элапраза» (Idursulfatase), Shire (США), основного патогенетического лекарственного средства в лечении такой категории пациентов. Необходимы еженедельные инфузии препарата в дозе 0,5 мг/кг.

Поскольку в прогрессирующий патологический процесс вовлекаются все органы и системы оказание медицинской помощи пациентам с МПС должно строится с позиций междисциплинарного, комплексного подхода.

Однако, на сегодняшний день, организацию медицинской помощи детям с МПС в целом в РФ нельзя оценивать положительно. Отсутствие опыта и знаний у врачей по данному разделу патологии, стандартов лечения данной болезни диктуют необходимость организации системы мероприятий по информированию «узкопрофильных» специалистов и педиатров общей практики об особенностях дебюта и течения МПС.

Проблемы большинства пациентов с редкими заболеваниями схожи – это поздние сроки диагностики, а следовательно — и начала лечения, трудности в получении дорогостоящих лекарственных препаратов, стоимость которых в год составляет около 400 тысяч евро для одного пациента, В РФ средний возраст начала единственно необходимой ферментозаместительной терапии среди детей с МПС – 6,8 года, когда патологические изменения приобретают уже необратимый характер.

Требуют решения вопросы социальной, юридической, паллиативной помощи, в чём не просто нуждаются, а остро нуждаются эти пациенты и семьи, в которых они воспитываются.

Прогноз: При быстром прогрессировании болезни с вовлечением ЦНС больные обычно погибают в возрасте 10-15 лет, при «мягких» формах МПС 11 типа – продолжительность жизни может составить 50 лет и более при соответствующем лечении [3].

Приводим собственное клиническое наблюдение мальчика П. с синдромом Хантера.

Ребенок родился у молодых здоровых родителей, от 1-ой беременности, протекавшей на фоне анемии легкой степени, гестоза отечной формы. Роды первые, срочные. Масса тела при рождении 3430,0, длина 52 см, окружность груди 34 см. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов, ранняя неонатальная желтуха. Темпы физического и психомоторного развития на первом году жизни соответствовали эпикризным срокам. Профилактические прививки осуществлялись в соответствии с национальным календарём прививок, осложнений не отмечалось. В раннем возрасте переносил частые респираторные инфекции, бронхиты, пневмонию. В 3-х летнем возрасте диагностированы аденоиды III степени. С 3,5 лет появилась тугоподвижность и ограничение объёма движений в суставах, тугоухость, задержка роста, с 5 лет – лицевые дисморфии и другие фенотипические особенности: широкая переносица, толстые губы, редкие зубы, короткие и толстые пальцы, короткая шея, шумное дыхание, увеличение живота за счет гепатоспленомегалии.

В 5 лет выполнена аденотомия, в 5,5 лет — оперативное вмешательство по поводу паховой и пупочной грыжи. При ультразвуковом исследовании выявлена единственная, правая почка.

В 6 лет 4 месяца госпитализирован в кардиоревматологическое отделение ДОКБ г. Орла с жалобами на боли и скованность в лучезапястных, коленных, голеностопных, межфаланговых суставах. По результатам клинико-лабораторно-инструментальных исследований, консультаций специалистов выставлен диагноз: Вторичная артропатия. Двухстворчатый аортальный клапан с недостаточностью 2-3 степени.

Нейросенсорная тугоухость. гиперметропический астигматизм. Мукополисахаридоз VI тип?

При дообследовани в медико-генетическом центре г. Москвы, выявлена повышенная экскреция дерматансульфата и гепарансульфата с мочой, значительное снижение идуронатсульфатазы в плазме, до 3,18 nmol/4h/ml (норма 297-705), что позволило уточнить тип мукополисахаридоза –II тип (синдром Хантера).

В 6 лет 11 месяцев – лечение в психоневротическом отделении НЦЗД г. Москвы с клиническим диагнозом: Мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера). Вторичная кардиомиопатия. Темповая задержка психо-речевого развития. Рецидивирующий бронхит. Контрактуры крупных и мелких суставов конечностей 1-2 степени. Гиперметропический астигматизм. Единственная правая почка. Нейросенсорная тугоухость 2 степени.

С сентября 2020 года в возрасте 7 лет 11 месяцев в условиях педиатрического отделения ДОКБ г. Орла ребёнку проводится ферментозаместительная терапии – еженедельные инфузии препаратом «Элапраза» » (Idursulfatase), Shire (США). Пропусков введений не было. Осложнений не отмечалось. На 01.06.2012 года мальчик вырос на 4см (рост 125см), 1,5 кг прибавил в весе (масса 28,5кг), улучшилась переносимость физических нагрузок, сократились размеры печени, селезёнки, увеличился объем движений в суставах.

Таким образом, представленный клинический случай имеет большой практический интерес для врачей-педиатров, генетиков и других специалистов в связи с редкостью данного наследственного заболевания. Заслуживает внимания появление новых возможностей в терапии таких пациентов, а именно, внедрение единственно эффективного патогенетического средства идуронат-2-сульфатазы (элапраза), открывающего новые реалии в прогнозе данного заболевания.

Своевременная диагностика мукополисахаридозов, правильное ведение данного контингента больных, раннее назначение ферментозаместительной терапии, будут способствовать уменьшению тяжести заболевания, снижению инвалидизации детей, более адекватной интеграции их в общество.

Литература:

  1. Новиков П.В. Проблема редких (орфанных) наследственных болезней у детей в России и пути ее решения // П.В. Новиков// Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2012. №2. С. 4-8.
  2. Баранов А.А.1,2, Л.С. Намазова-Баранова1,2, А.К.Говоркян1, В.М. Краснов1, Л.М. Кузенкова1,2, Г.А. Каркашадзе1, Н.Д. Вашакмадзе1, Т.В. Подклетнова1 // Педиатрическая фармакология. 2011. Т.8, № 5, С.
  3. Воскобоева Е.Ю. ДНК – диагностика наследственных мукополисахаридов / Е.Ю. Воскобоева // Мед. генетика. 2006. Т. 5, № 10. С. 33 – 37.
Источник: spiporz.ru